Toll様受容体 (TLR) は、自然免疫応答に重要な役割を果たす膜貫通受容体です。この名称はショウジョウバエ Toll遺伝子との相同性に由来します。 脊椎動物の系統で進化した適応免疫とは異なり、自然免疫は無脊椎動物の段階から存在し保存されています。
Toll様受容体は樹状細胞とマクロファージにて高く発現しており、細菌の表面によく見られる病原体関連分子パターン (PAMP) を感知して応答し、その後の細胞内シグナル伝達経路の活性化を介して一次防御線である炎症応答を調整します。宿主細胞にはこのカスケードを引き起こす生体分子として損傷関連分子パターン (DAMP) があり、Toll様受容体の活性化は腫瘍の成長を促進し宿主免疫応答に対する腫瘍耐性を構築することが示されていることから、Toll様受容体シグナル伝達が分子パターンによってどのように活性化されるかを理解することは、感染との闘いにおけるToll様受容体の役割だけでなく、がんにおける役割とも関連します。
TLRは様々な組織、様々な種類の細胞に発現する1回膜貫通型受容体の大きなスーパーファミリーです。例えば、免疫細胞における発現のほか、Toll様受容体は感染に対する保護層として機能する上皮組織の多くにも見られます。このように上皮に配置することで、ここを通過しようとする微生物に対して迅速な応答が可能になるのです。現在までに、Toll様受容体には共通するTIR (Toll-IL-1 receptor) ドメインの存在に基づいて11のファミリーが同定されています。Toll様受容体はその細胞局在性によってさらなる分類が可能で、TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、およびTLR11は細胞表面に見出される一方、TLR3、TLR7、TLR8、およびTLR9はエンドソーム/リソソームコンパートメントに局在します。複雑な体細胞組換えによって抗原認識の多様性が確立されている抗体とは異なり、Toll様受容体は生殖細胞系列にコードされたパターン認識受容体を介して病原体を検出します。Toll様受容体は宿主組織に通常存在する分子とは区別可能な、細胞表面や細胞壁の構成要素など微生物の多くに共通する特徴を認識します。一般的なPAMPの例として、リポ多糖 (LPS)、Flagellin、およびペプチドグリカン (PGN) があります。非メチル化CpGモチーフを含む細菌のDNAは、Toll様受容体の活性化を介して自然免疫応答を誘発し、数分間から数時間以内と非常に迅速に免疫応答をもたらします。
Toll様受容体の細胞外ドメインにリガンドが結合すると、細胞質TIRドメインからTIRドメインを持つアダプターMyD88の動員を介してシグナル伝達が始まります。MyD88はIKK複合体を介した下流のシグナル伝達の中央ハブとして機能するIRAK-4 (IL-1 receptor-associated kinase-4) を動員し、MAPキナーゼであるJNKおよびp38 MAPKの活性化を引き起こします。また、MyD88に依存しないパスウェイはTRIFおよびTRAF3を介して活性化し、IKKε/TBK1の動員を引き起こします。最終的に、これらのパスウェイを介したシグナル伝達はIRF7、IRF3、AP-1、NF-κBなどの転写因子に収束し、その結果、免疫応答、サイトカイン産生、および食作用に関与する免疫細胞の生存および増殖に関連する遺伝子発現がアップレギュレートされます。
最近、脳、肝臓、前立腺、卵巣の腫瘍など、様々ながんにおけるToll様受容体の発現が報告されています。腫瘍微小環境にてがん細胞からのDAMPが免疫細胞のToll様受容体の活性化を引き起こし、慢性炎症の原因となるという証拠が示されています。これらの変化は、腫瘍の進行の変化、アポトーシスの抑制、および免疫応答に対する腫瘍耐性に関連しています。それゆえ、Toll様受容体のアゴニストは、腫瘍の成長および進行を阻止することができる抗がん剤として有望な治療効果を示しています。
すべてのプレーヤーがToll様受容体シグナル伝達経路にて相互作用していることを確認してください。