細胞老化は、細胞周期が永久的に停止して通常は元に戻ることのない状態を指しますが、がん生物学の分野では諸刃の剣としての側面を持ちます。当初は、細胞老化は潜在的な悪性細胞の分裂継続を阻止する腫瘍抑制性のメカニズムと考えられていましたが、現在では特定の条件下では腫瘍形成を促進する可能性があると考えられています。改訂された最新の「がんの特性」では、この二面性が強調されており、老化細胞、特にその老化関連分泌表現型 (SASP) が、がん生物学における重要な研究テーマとなっています。
本ブログ記事では、SASP生物学や実験的指標に着目した、がんにおける老化の役割を紹介します。また、関連するシグナル伝達経路に含まれる主要なタンパク質が、細胞老化を標的とする新たな治療法にどのように活用されているかについても解説します。
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複製老化とがん関連老化の違い 1961年に、HayflickとMoorheadにより初めて「老化」という概念が提唱されましたが、これは培養中のヒトの細胞には分裂回数が有限であることを指しており、後にこの現象は複製老化と呼ばれるようになりました。これは、染色体末端の保護配列であるテロメアの継続的な短縮により、正常細胞がその分裂能を喪失するという、加齢による老化を解明する上で欠かせない発見です。 |
がんの特性とは？がんの特性 (Hallmarks of Cancer)1-3 は、がん細胞が増殖および転移するために獲得する重要な特性をまとめた、がん研究の基盤となるものです。2000年に、Douglas Hanahan博士とRobert Weinberg博士により初めて提唱されたこの概念は、がんの根底にある機構を一連の小さなサブセットに細分化してがん研究を促進します。2011年に2つの新たな特性と2つのがんを促進する特性、さらに2022年に4つの新たな特性が追加されました。
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老化細胞は、新たに追加された特性の1つであり、腫瘍の発達におけるその複雑で状況に依存した役割が重要視されています。テロメアが非常に短くなると、細胞はこれをDNA損傷と認識し、DNA損傷応答 (DDR) を活性化させて永久的な細胞周期の停止を誘導します。複製老化は、細胞分裂を停止させることにより制御不能な細胞増殖とゲノム変異の蓄積を阻止する、がんの発達に対する重要な防御機構として機能します。
しかし、細胞老化は、効果的ながんの防御機構でありながら腫瘍の発達や悪性化にも関与します。がんにおける細胞老化は、テロメアに起因するのではなく、ストレスにより引き起こされることが多く、がん遺伝子の活性化や酸化ストレス、細胞シグナル伝達ネットワークの不均衡、他の環境的要因により生じます。特に、化学療法または放射線治療によるDNA損傷に起因する細胞老化は、治療誘導性細胞老化 (TIS：Therapy-induced senescence) と呼ばれます。がん関連老化細胞は、組織に留まってがん微小環境 (TME) を再構築するSASP因子を分泌します。これが、時には腫瘍の発達と治療抵抗性の促進に適した環境の構築につながる場合があります。
細胞老化随伴分泌現象 (SASP) とは
SASPは、老化細胞により分泌される因子の複雑な混合物により引き起こされる現象を指し、局所的および全身的な情報伝達を可能にします。細胞老化は、細胞だけではなく微小環境の調節因子としても機能し、隣接する腫瘍細胞や間質細胞、免疫細胞、血管系に影響を及ぼす可能性があります。つまり、SASPは、独立した個々の細胞における老化という状態を、周辺細胞に外的影響を与える因子へと転換させて、状況に応じて腫瘍抑制性または腫瘍促進性となる組織の構造や免疫構成の変化を促進します。
主なSASP因子には、炎症を伝播し増殖を刺激する炎症促進性サイトカイン (IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-αなど)、免疫細胞をリクルートするケモカイン (CXCL10、MCP-1、RANTESなど)、細胞外マトリックス (ECM) のリモデリングを担うマトリックスメタロプロテアーゼ (MMP)、特定の細胞表面受容体を介したシグナル伝達により細胞の増殖または分化、あるいはその両方に影響する増殖因子 (IGF、VEGF、EGFなど) があります。
SASPは、非常に動的です。その組成は、時間の経過とともに変化しており、細胞タイプや老化の要因によっても異なるため、細胞老化は、がん遺伝子誘発性か治療誘発性かによって異なる特性を示す可能性があります。つまり、老化細胞はそれぞれに固有のSASPプロファイルを持つため、薬剤応答研究においてはこれらの違いを考慮する必要があります。
細胞老化とSASPの主なシグナル伝達
様々なシグナル伝達経路が、SASPの強度や発現のタイミング、組成を制御しています。どのシグナル伝達経路が主に作用しているかを理解することは、実験モデルにおける最適な指標の選択に役立ちます。
SASPによるがん微小環境の形成
創傷の治癒中や発達段階、がん遺伝子の初期活性化段階などの急性期には、SASPに起因するシグナル伝達は老化に関連する増殖停止を強化し、損傷した細胞や前がん状態の細胞を認識および除去する免疫細胞をリクルートすることで腫瘍抑制を促進します。この段階では、SASPに促進される炎症は、主にがんの進行ではなく免疫監視と組織恒常性の維持をサポートします。
しかし、老化細胞が長期間にわたり残存し続けると、他のがんの特性と重複する形でTMEを再構築して腫瘍の進行を促進します。老化細胞は、SASPのシグナルを介して炎症を促進しますが、これは、通常は組織の損傷後の修復をサポートするための体の防御応答として機能します。しかし、腫瘍においては、この炎症の促進は持続的な免疫抑制や腫瘍の生存の促進に寄与する場合があります。また、SASP因子は、主にMMPなどの酵素を介して腫瘍の浸潤や転移の促進に関与し、血管新生 (組織血管形成) を刺激して腫瘍への血流供給を増加させます。慢性的なSASPシグナルのもう1つの重要な機能は、間質細胞や免疫細胞のリプログラミングの誘導です。これにより、TMEは、がんの進行や治療抵抗性に有利な状態へと移行します。
このようにSASPの機能には2面性があることから、老化細胞の誘導、制御、除去を目的とする治療戦略は、腫瘍タイプや治療のタイミングに合わせて慎重に計画される必要があります。これは、難しい課題であり、現在も活発に研究されている領域です。
SASPと老化細胞を特定するためのバイオマーカー
老化の原因、細胞タイプ、微小環境ごとに使用すべきバイオマーカーが異なるため、老化細胞の一般的なバイオマーカーは存在しません。したがって、老化細胞は通常、複数のバイオマーカーを用いて総合的に決定されます。
老化細胞の検出に一般的に用いられる指標には以下があります：
- 永久的な細胞周期の停止：老化細胞は、増殖刺激やG1期で細胞周期を停止させるCDK (Cyclin-dependent kinase) の阻害因子であるp16やp21の発現が亢進されている状態であっても分化することはありません。
- 増殖マーカーの欠損：Ki-67およびPCNAの欠損は、細胞周期から離脱している細胞の特定に役立ちます。
- DNA損傷の持続：γH2AX (Ser139がリン酸化されたHistone H2A.X) や53BP1は、未修復の損傷や慢性的なDNA損傷応答を示す指標です。
- β-Galactosidase活性：pH 6の条件下で検出される老化関連β-galは、古くから用いられる老化マーカーです。
- クロマチン構造の変化：細胞老化特異的ヘテロクロマチン構造（SAHF：Senescence-associated heterochromatin foci）の形成やDNAの脱凝縮、ヒストン修飾の全体的な変化などは、エピゲノムが安定的にリモデリングされたことを示しています。
- 核構造の変化と物理的な変化： Lamin B1の減少やクロマチンの再編成、脂肪滴の増加は、老化細胞集団を特定するためのさらなる指標になります。
パラフィン包埋ヒト正常乳房組織を、Lamin B1 (E6M5T) Rabbit Monoclonal Antibody #17416を用いてIHCで解析しました。
実際には、老化実験では通常、いくつかのマーカーを組み合わせて評価します (例えば、SA-β-galや増殖マーカー、DDRフォーカス 、SASP因子 (IL-6、IL-8、MMPなど)。これらの定量結果に加え、初期の細胞周期停止の指標としてCDK阻害因子のp16やp21を併用することにより、老化細胞を静止期細胞や終末分化細胞と区別します。複数の独立した指標 (β-gal、Ki67の減少、γH2A.X、SASPサイトカインパネルなど) を組み合わせて実験を設計することにより、査読者や共同研究者に説得力のある老化の証拠を提示することができます。
他の老化細胞を検出する方法については、CSTブログ：老化研究に必須の10のマーカーをご覧ください。
SASP経路から治療標的まで
現在、老化細胞を選択的に殺すセノリティクスや、周辺の細胞や組織へのSASPの影響を調節するセノモルフィクス (セノスタティクスとも呼ばれる) をもちいて老化細胞標的とするがん治療法の探索にますます注目が集まっています。これらの薬剤は、主に基礎研究や非臨床試験段階にありますが、予備データは化学療法や免疫療法を含む既存のがん治療の有効性を高める可能性を示しています。また、併用戦略についても研究が進められています。この併用戦略には、Quercetin (植物由来フラボノイド) とDasatinib (チロシンキナーゼ阻害剤) を併用して老化細胞を除去する方法や、セノモルフィクス治療としてmTOR、Stat3、NF-κB阻害剤を組み合わせる方法などがあります。
セノリティクスは、老化細胞の生存経路における脆弱性を標的としてアポトーシスを誘発する戦略です。一方、セノモルフィクスは、老化に伴う細胞周期停止を維持しつつ、有害なSASP産生を抑制するものであり、一過性で有益な老化反応をより良好に温存できる可能性があります。非臨床モデルでは、いずれの戦略も化学療法および免疫療法の治療効果を増強させますが、非選択的なセノリティクスは、老化細胞による恒常性維持や創傷治癒機能を損なう危険性があります。したがって、高精度なバイオマーカーの特定と輸送戦略の確立が不可欠となっています。
現在検討されているセノモルフィクス薬治療には、NF-κBやmTORシグナル伝達の阻害剤 (Rapamycin、Metformin、Resveratrolなど) をはじめ、Jak/Stat経路やp38/MAPK経路の阻害剤、ATMやHDACの阻害剤、BET (Bromodomain and extra‑terminal) 阻害剤、グルココルチコイド経路調節薬、さらにこれらの経路の1つまたは複数を調節するポリフェノールがあります。また、老化細胞を完全に除去することなく、SASPに起因する炎症を抑える手法として、特定のSASP因子をブロックするモノクローナル抗体を用いたSiltuximab (IL-6阻害) やCanakinumab (IL-1β阻害) などの研究も進められています。
2021年に設立されたCellular Senescence Network (SenNet) Programは、がん研究における強力なツールとなっています。SenNetは、ヒトやモデル生物の多種多様な組織から収集されたデータに基づいて作成された細胞老化アトラスを一般公開しています。 これにより、研究者は、多様な組織にわたる老化細胞やSASPのプロファイルをこれまで以上に詳細にマッピングできます。その結果、抗体薬物複合体 (ADC) やキメラ抗原受容体 (CAR) T細胞療法、さらには老化特異的マーカーを標的とするワクチンの研究への道が切り拓かれています。さらに、現在進められているがん生物学研究では、なぜ一部のがん細胞が治療誘発性細胞老化 (TIS) を起こして増殖を停止し続ける一方で、他の細胞が、より強固な治療抵抗性を備えた表現型へと変化することが多々ある「細胞老化からの逃避」を起こして増殖を再開するのかの解明に焦点があてられています。
SASPという諸刃の剣の制御
細胞老化とSASPは、がん生物学においては二面性を備えています。初期のがん形成を抑制する一方で、老化状態が解消されなければ、腫瘍の適応や生存、さらには治療耐性をサポートします。研究者は、SASPがもたらす有益な効果と有害な影響の両面を深く理解し、この諸刃の剣をさらに研ぎ澄ましてより効果的で持続性の高いがん治療法の開発を目指しています。
その他のリソース
がんの特性シリーズの、その他のブログ記事もご覧ください。
- 増殖抑制の回避
- 変異を伴わないエピジェネティックリプログラミング
- 免疫による排除の回避
- 腫瘍による炎症の促進
- 浸潤能および転移能の活性化
- 血管の誘導または利用 (血管新生)
- ゲノムの不安定化と変異
- 細胞死への抵抗性
- 細胞代謝の調節解除
- 表現型可塑性の解放
- 増殖シグナルの維持
参考文献
- Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100(1):57-70. doi:10.1016/s0092-8674(00)81683-9
- Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022;12(1):31-46. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1059
- Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646-674. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013
- Hayflick L, Moorhead PS. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp Cell Res. 1961;25:585-621. doi:10.1016/0014-4827(61)90192-6
