低酸素は、生物学的環境における酸素の欠乏と定義され、細胞ストレスを引き起こし、正常な代謝活動を変化させます。低酸素は、活性酸素種 (ROS：Reactive oxygen species) の蓄積の増加を引き起こし、酸化ストレスの発生を誘導することにより、様々な細胞成分に有害な影響を与えます。細胞は、低酸素に応答して細胞内シグナル伝達のメカニズムを適応させることにより、生存率を維持します。これらの経路は、低酸素状態でも細胞が生存し、回復できるように全体的な代謝活性を抑制します。
特に、低酸素は多くの固形がんに共通する特徴です。がんの増殖が血液の供給を上回っているがん組織では、周囲の正常組織と比較して著しく酸素濃度が低くなっています。
低酸素の定義
病態生理学上の低酸素とは、細胞のO2 (酸素) 消費量と血流の不均衡により、O2が欠乏している状態を指します。
- 低酸素では、電子伝達系の最終的な電子受容体である酸素分子が不足するため、ROSの産生が増加します。
- ROSの蓄積により、ROSの産生と細胞の抗酸化防御のバランスが崩れます。この状態を酸化ストレスと呼びます。過剰なROSは、脂質やタンパク質、DNAなどのすべての細胞成分に損傷を与えます。
- 細胞は、低酸素応答に特化した経路を活性化して、低酸素に適応します。これらの経路は、代謝活性を抑制することで生体エネルギー産生機構の過剰な活性を防ぎます。
- HIF-1 (Hypoxia-inducible factor-1) は、低酸素応答の主要な調節因子として機能する転写因子であり、電子伝達系の活性を抑制することで、タンパク質の翻訳およびNa,K-ATPaseの活性を抑制します。
活性酸素種とは?
ROSは、酸素分子に由来する反応性の高いフリーラジカルです。
- ROSは、ミトコンドリアの電子伝達系におけるATP産生時に作られる正常な副産物であり、細胞のシグナル伝達や恒常性において重要な役割を担います。
- 健常な細胞では、カタラーゼやグルタチオン、スーパーオキシドジスムターゼ (SOD) などの細胞内抗酸化システムによりROSの毒性を抑制します。
- 細胞が低酸素などのストレスを受けると、ROSの蓄積による酸化ストレスが引き起こされます。
過剰なROSの蓄積はDNA、RNAへの損傷やアミノ酸の酸化、脂質の過酸化、酸化による酵素の不活化など、細胞成分に有害な影響を与えます。