フェロトーシスは、鉄依存性のプログラム細胞死の一形態であり、脂質過酸化物の増加を伴う独特の形態学的および生化学的特性を持っています。形態学的には、フェロトーシスを起こしている細胞は、ミトコンドリア容積の減少、二重膜密度の増加、ミトコンドリアクリステの減少または消失を示します。細胞膜は破壊されますが、核は正常な大きさであり、アポトーシスで観察されるようなクロマチンの濃縮はみられません。ネクロプトーシスやパイロトーシスなどの他の制御されたネクローシスと同様に、フェロトーシスは細胞膜の完全性の喪失を伴いますが、その機構は異なります。細胞膜の完全性が損なわれると、損傷関連分子パターン (DAMP) が放出され、炎症反応が誘導されます。
本ブログでは、鉄の恒常性、脂質代謝、酸化ストレスの制御などの役割を含む、フェロトーシスに関与する主なメカニズムや経路、タンパク質について解説します。
遊離した二価鉄 (Fe2+) は、フェントン反応により自発的な脂質過酸化を引き起こし、細胞膜に損傷を与える活性酸素を発生させる可能性があります。フェロトーシスは鉄依存性であるため、鉄の恒常性とFe2+の供給に寄与する経路によって制御されます。特に注目すべき点として、フェロトーシスは、Deferoxamineなどの一般的な鉄キレート剤によって阻害されることが挙げられます。
鉄の恒常性の維持には、鉄の吸収や輸送、利用、貯蔵を制御する複数のプロセスが関与します。三価鉄 (Fe3+) は、肝臓で生成される糖タンパク質であるTransferrinによって血液中に運搬されます。Transferrin-鉄複合体が、II型膜貫通型受容体であるTransferrin受容体 (CD71, TFRC) に結合すると、鉄が細胞内に輸送されます。細胞のエンドソーム内で、STEAPファミリーのメンバーによりFe3+は二価鉄へと還元されます。Ferritinは、重鎖 (FTH) と軽鎖 (FTL) から構成される細胞内の主要な鉄貯蔵タンパク質であり、鉄を無毒性かつ生物学的に利用できる形態に保ちます。選択的オートファジーの一種であるフェリチノファジーは、リソソームを介してフェリチンを分解し、鉄を放出してフェロトーシスを促進する可能性があります。
フェリチノファジーは、フェリチンの選択的カーゴ受容体である核内受容体活性化補助因子4 (NCOA4) によって媒介されます。この受容体は、オートファゴソームの標的となります。一方、細胞外に鉄を輸送する膜タンパク質であるFerroportin-1 (FPN1) を介して、細胞外に鉄を輸送することもできます。
酸化ストレスに対する細胞防御を制御する経路が、フェロトーシスの軽減には重要です。Ferrostatin-1やLiproxstatin-1のような低分子の親油性フリーラジカル捕捉剤によってフェロトーシスを阻害することができます。特にグルタチオン経路は、重要な抗酸化防御経路であることが確認されています。このプロセスの中心となるのが、代謝タンパク質である Glutathione Peroxidase 4 (GPX4) であり、GSHを酸化型グルタチオン (GSSH) に変換することで、細胞毒性のある脂質の過酸化を制限し、フェロトーシスから細胞を保護します。GPX4阻害剤RSL3は、強力なフェロトーシス誘導剤です。
グルタチオンペルオキシダーゼ経路は、System Xc-と呼ばれるアミノ酸逆輸送体によってさらなる制御を受けます。System Xc-は、ジスルフィド結合したxCT/SLC7A11とSLC3A2 (4F2hc/CD98) からなるヘテロニ量体です。System Xc-阻害剤であるErastinは、強力なフェロトーシス誘導剤です。
その他の重要な防御調節因子として、転写因子NRF2が挙げられます。NFR2は、GPX4を含む酸化ストレスに関わる遺伝子の調節に寄与し、フェロトーシスに対する重要な防御機構として機能します。
正常であれば、NRF2の発現はKEAP1との相互作用により抑制されています。KEAP1は、E3ユビキチンリガーゼ複合体の一部であり、NRF2をプロテアソームよる分解に誘導します。酸化ストレスによってKEAP1に構造変化が起きると、この相互作用が阻害されて、NRF2が安定発現します。
このプロセスは、さらにオートファジー経路にも制御されており、オートファジーカーゴ受容体SQSTM1/p62が、KEAP1-NRF2複合体を競合的に阻害することによりNRF2が増加します。
脂質代謝とは、脂質の分解と合成のプロセスを指します。脂質は、炭素原子間に単結合のみを持つ飽和脂肪酸か、炭素原子間に1つ以上の二重結合を含む不飽和脂肪酸のいずれかを含みます。多価不飽和脂肪酸 (PUFA) を含む脂質は、フェロトーシスの間に過酸化されやすい傾向にあります。
脂質代謝に重要な酵素であるACSL4は、フェロトーシスの重要な調節因子でもあります。ACSL4は、アラキドン酸などの多価不飽和脂肪酸 (PUFA) のリン脂質への取り込みを促進します。このプロセスは、脂質の過酸化を促進します。ASCL4の高発現は、フェロトーシスに対する感受性の増大につながります。
フェロトーシスをモニターするツールには、薬理学的感受性 (鉄キレートや抗酸化剤など) の利用、標的分子 (GPX4、SCL7A11、Ferritin、NRF2など) の発現量の変化の調査、活性酸素や脂質過酸化のモニタリング、グルタチオンアッセイなど、様々なアプローチが含まれます。
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本ブログ記事は、2021年6月に公開されました。2025年4月に改訂しています。20-CEP-94379 and 25-HMC-18550