老化は、多様な細胞性ストレッサーに応答した増殖の不可逆的な停止です。この状態は、細胞内シグナル伝達経路の変化に関連しているだけでなく、周囲の組織の微小環境に影響を及ぼすタンパク質の分泌にも関連しています。最も注目すべきは、老化細胞が持続的なDNA損傷応答、細胞周期の停止を調節するタンパク質の活性化、および老化関連分泌表現型を示すことです。老化細胞はアポトーシスにも抵抗性があり、代謝活性の変化を示します。
細胞シグナル伝達の変化が老化につながる理由を決定することは、老化がヒトの健康に影響を及ぼす正常および病理学的なプロセスにどのように寄与するかを理解するための鍵になります。
老化シグナル伝達経路
電離放射線、テロメアの短縮、および化学療法剤は、DNAの構造を損傷する能力を介して細胞老化を強力に誘導します。細胞はこれに応答して2つの主要な防御メカニズム、(1) 細胞周期の終了、(2) DNA損傷修復 (DDR) プロセスを開始する細胞機構の可動化、を活性化します。セリン/スレオニンキナーゼであるATMとATRやp53がん抑制タンパク質などのDDR構成因子は、サイクリン依存性キナーゼ阻害タンパク質 (CDKI) であるp16、p21、p27の活性化に収束してRB (Retinoblastoma) タンパク質の過剰リン酸化を引き起こし、最終的には細胞周期からの離脱につながります。
これと同時に、p53結合タンパク質である53BP1などその他のDDR構成因子は核に移動し、そこで二本鎖DNA切断の修復を促進します。DDRタンパク質のDNA損傷部位へのこうした動員の一部は、ATMとATRによるHistone H2A.Xタンパク質のSer139リン酸化によって示されます。
未処理 (左) またはUV処理 (右) したHeLa細胞のスライドを、 Phospho-Histone H2A.X (Ser139) (20E3) Rabbit mAb #9718 (緑) を用いてIFで解析しました。アクチンフィラメントをDY-554 phalloidin (赤) で染色しました。
DNA損傷と細胞周期の停止によって活性化される細胞内シグナル伝達は、老化細胞による多様なタンパク質の分泌を間接的に刺激します。これは一般に老化関連分泌表現型 (SASP) と呼ばれ、IL-6やIL-1βなど多くの炎症性サイトカイン、MMP3といったプロテアーゼ、EGFやVEGFなどの成長因子が放出されて、周囲の組織の微小環境に一連のオートクリンやパラクリンの効果を及ぼします。SASPは、免疫細胞を動員して損傷した細胞を除去することによって組織の修復を開始することができますが、腫瘍細胞の進行を促進する血管新生とECMのリモデリングにも関連しています。これらの有益あるいは有害な効果は、細胞の状況に大きく依存しています。
老化細胞シグナル伝達のもう一つの特徴は、生存促進経路の活性化です。これらは通常、老化細胞に細胞死に対する抵抗性を引き起こす抗アポトーシスタンパク質であるBcl-2とBcl-xLの発現上昇につながります。p53シグナル伝達の変化がこの表現型の一因となっています。老化細胞がアポトーシスに抵抗性を示す正確な理由は不明ですが、一つの利点は、SASPを介して組織を修復するのに生存能を維持できることです。
老化における代謝リプログラミングは、成長因子シグナル伝達経路の変化に影響されます。これらには、細胞周期の停止を強化するAMPK (AMP-activated Kinase) シグナル伝達の活性化と、mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin) シグナル伝達の調節不全が含まれます。これらの経路は、タンパク質の発現と翻訳に変化をもたらし、ミトコンドリアとリソソームの機能に影響を及ぼします。
老化パスウェイ図
