免疫療法はここ数年、抗腫瘍戦略として徐々に注目を浴びるようになってきています。実際一部では、免疫療法は化学療法、放射線療法、外科手術、標的療法と並ぶ、がん療法の柱の一本であると考えられています。科学者も臨床医も、免疫療法に対し慎重ながらも前向きに捉えており、これまでにない奏効率が示されています。
また、私たちが持つ免疫系、そしてその最高の武器といえるT細胞を使ってがんと闘わないという手はありません。
ヒト免疫系は、リンパ系または骨髄系を起源とする高度に特殊化した細胞のネットワークです。「自己」と認識するものへの寛容性を維持しつつ、外来性の病原体から私たちを保護しています。がんが生じると、免疫細胞はがん細胞や形質転換細胞を「非自己」と認識することができますが、これは、これらの細胞が変異負荷 (いわゆる「ネオアンチゲン」を生じさせる、遺伝子変異の累積) を持つためです1。そのため、高い変異負荷は、がん免疫療法の奏効による予後の改善と相関しているというエビデンスが蓄積されてきています1,2。腫瘍が検出されたら、免疫細胞による除去が開始されます。このようにして、ヒトの持つ免疫細胞の抗腫瘍機能を強化させることで新規のがん療法を開発できる可能性が出てきたわけです。これが免疫療法の基本の考え方です。
しかし、いつものことですが、生物学は私たちが願うほど明快ではありません。がん細胞や、その周辺に存在する組織および細胞 (まとめてがん微小環境と呼びます) は、免疫応答を惹起しうるにもかかわらず、密かに多数の抑制性の表面タンパク質と分泌因子を発現し、抗腫瘍免疫応答を阻害しています3。つまり、私たちの免疫細胞は、通常は組織損傷に伴って生じる大規模な免疫応答を抑制するために表面に抑制性の分子を発現しますが、これが意図せず、がんの発達を助長してしまうことがあります。
したがって、自己を異物として認識することを回避しつつ、非自己の物質を確実に検出および除去する正常な免疫応答には、促進性および抑制性インプットのデリケートなバランスが必要であることが、次第に明らかとなってきています (表参照)。この免疫応答の微調整には、少なくとも部分的にではありますが、T細胞受容体（TCR）の活性化による、T細胞の機能調節が含まれます。TCRの活性化には、次の2つの独立したシグナルが必要です。
- 樹状細胞などの抗原提示細胞 (APC) の表面上での、TCRとその同族抗原 (非自己タンパク質) の結合
- T細胞表面の共刺激受容体であるCD28と、APCの表面上の対応するリガンドB7-1およびB7-2との結合
B7ファミリー (B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H3、B7-H4、HHLA2その他) に属する免疫チェックポイントタンパク質は、T細胞の過剰な増殖を抑えるために、TCR活性化後のT細胞の機能を抑制する大きな役割を担っています4,5。腫瘍細胞は、通常はTCRの活性化を調節するための、このような抑制的なシグナル伝達を利用して、しばしば免疫による検出を回避します。この免疫回避は、がん微小環境内の細胞表面におけるProgrammed cell death ligand-1や-2 (PD-L1、PD-L2) などの免疫チェックポイントリガンドの発現上昇により生じます。これらのリガンドがT細胞上の対応する受容体に結合することにより、T細胞の活性化と応答が急速に減弱します。
T細胞応答の活性化と抑制を媒介する、促進性および抑制性受容体-リガンド複合体の表
| T細胞 | 抗原提示細胞 (APC) | |
| 共刺激性 |
CD28 |
|
| 共抑制性 |
B7-1 (CD80) or B7-2 (CD86) |
*文献では相反するエビデンスが報告されているため、TLT-2の共刺激性B7-H3受容体としての役割は推定的なものです。
さまざまな臨床試験により、ヒト化中和抗体によるT細胞上のCTLA-4およびPD-1受容体の遮断は、進行性黒色腫やその他のがん (腎臓がん、ホジキンリンパ腫、肺がん) に対して非常に有効な戦略である証明されつつあります4-6。現在は、B7ファミリーの様々なメンバーを免疫療法の潜在的な標的とする研究が行われています4-6。
殺腫瘍性のある中和抗体を用いたチェックポイントの遮断の他に、いくつかのがん免疫療法7が現在実施されています：
- 受容体アゴニストと免疫アジュバント
- 養子免疫療法
- 抗がんワクチン
- 併用療法
このブログシリーズのパートIIは こちら。また、弊社のがん免疫のパンフレットをご覧ください。
また、ウェビナー 「がん経路の標的化：がん微小環境」もご覧いただけます。マルチプレックスIHCを用いた、がん微小環境内の免疫チェックポイントシグナル伝達の特性解析に関連する、ダウンロード可能なリソースをご活用ください。
参考文献
- Schumacher TN (2015) Neoantigens in cancer immunotherapy Science 348(6230), 69-74.
- Rizvi NA, et al. (2015) Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer Science 348(6230), 124-8.
- Joyce JA, Fearon DT (2015) T cell exclusion, immune privilege, and the tumor microenvironment Science 348(6230), 74-80.
- Ceeraz S, et al. (2013) B7 family checkpoint regulators in immune regulation and disease Trends Immunol. 34(11), 556-63.
- Leung J, Suh WK (2014) The CD28-B7 Family in Anti-Tumor Immunity: Emerging Concepts in Cancer Immunotherapy Immune Netw. 14(6), 265-76.
- Sharma P, Allison JP (2015) The future of immune checkpoint therapy Science 348(6230), 56-61.
- Galluzzi L, et al. (2014) Classification of current anticancer immunotherapies Oncotarget 5(24),12472-508.
