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膵臓がん:TMEでの新たなドライバーを標的化

 

膵臓がんは完治が難しく、早期診断が困難ながんです。膵臓は体の奥深くにあるため、通常の健康診断では腫瘍は発見されず、通常、患者さんに症状が現れる頃には、がんは大きくなっており、多くの場合は転移が生じています。1 5年生存率は、限局性膵臓がんでは42%ですが、転移してしまうと3%に激減します。2 残念なことに、膵臓がん全体の80%近くが末期で診断され、多くの患者さんが1年以内に命を落としています。

膵臓がんのバイオマーカーとドライバー

膵臓がん、特に膵臓がんの大部分を占め、最も治療が困難な膵管腺がん (PDAC) の診断と治療のための新しい方法の確立が急がれています。CA 19-9、 MUC5ACなどのバイオマーカーが、予後の指標として検討されており、併用して使うと診断用バイオマーカーとなる可能性が大いに期待されています。3 PDACでは、腫瘍に反応して間質線維化や結合組織も多く見られるため、α-平滑筋アクチンCOL1A1フィブロネクチン/FN1 などの線維化マーカーも、治療効果を追跡する研究で利用できる可能性があります。PDACでは、腫瘍抑制因子であるp16 INK4Ap53SMAD4 の機能喪失型変異や、K-Rasの機能獲得型変異が頻繁に観察されています。これらの変異を研究することで、疾患の進行を促す分子メカニズムに関するさらなる知見を得ることができ、新しい治療標的や治療アプローチを発見できる可能性があります。

がん微小環境におけるがん関連線維芽細胞の標的化

PDACで見られる顕著な特徴は、腫瘤内で認められる細胞外マトリクス (ECM) が豊富なことですが、腫瘍の体積の90%に及ぶこともあります。ECM分子はがん微小環境 (TME) の重要な部分を構成しており、腫瘍の発生に大きく影響する可能性があります。したがって、代謝基質、ECM高分子、免疫系の構成要素などのTMEの構成要素を標的とした治療法でTMEを操作することが、膵臓がんの有望な新しい治療アプローチとなります。例えば、CSF-1RCXCR2 阻害剤を用いてマクロファージや顆粒球を標的にすると、PDAC腫瘍が免疫チェックポイント阻害剤に対して感作されることが研究によって明らかになっています。4

TMEを操作する一つの方法は、線維性TMEに大きく関与している細胞タイプである癌関連線維芽細胞 (CAF) の機能と挙動を標的にすることです。CAFは不均一な細胞集団であり、腫瘍を促進する機能を持つサブセットと、腫瘍の発生を抑制するサブセットが存在します。腫瘍抑制性の筋線維芽細胞 (myCAF) は収縮性があり、α-平滑筋アクチンを発現しています。腫瘍促進性の炎症性CAF (iCAF) は、IL-6LIFなどのサイトカインを分泌し、生存、運動、細胞遊走を促進しますが、これらはすべて腫瘍転移に寄与しうるプロセスであると考えられています。腫瘍細胞近辺にあるCAF細胞のTGFβシグナル伝達が、myCAFの機能を促進し、 Jak/Stat 経路を介した腫瘍によるIL1aの分泌が、iCAF の機能を促進します。 Oncostatin M (OSM)シグナル伝達がOncostatin M受容体 (OSMR)を介してCAFを腫瘍形成促進性へと再プログラムすることが研究によって示されています。さらに、OSM欠損マウスに移植された腫瘍細胞は成長が遅く、転移もしないため、病気の進行を遅らせることができました。最後に、ビタミンD受容体 アゴニスト、LIF遮断抗体もしくは CXCR4 阻害剤でCAFを標的化すると、化学療法と免疫療法の両方を含むいくつかの治療法に対する反応が改善されることが示されています。このことから、PDAC腫瘍には線維化の性質があるため、TMEを標的とすることが、膵臓がん患者の臨床転帰を改善する可能性のあるもう一つの治療アプローチであると言えます。

 

21-CAN-37110すい臓がんのヒーロー

CA 19-9 (C241:5:1:4) Mouse mAbを用いたパラフィン包埋正常ヒト膵臓の免疫組織化学染色 (Leica® BOND Rxを使用して実施)。

 

参考文献

  1. American Cancer Society – Key Statistics for Prostate Cancer https://www.cancer.org/cancer/pancreatic-cancer/about/key-statistics.html
  2. John Hopkins Medicine – Pancreatic Cancer Prognosis https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/pancreatic-cancer/pancreatic-cancer-prognosis
  3. Zhang, J., Wang, Y., Zhao, T. et al.Evaluation of serum MUC5AC in combination with CA19-9 for the diagnosis of pancreatic cancer. World J Surg Onc 18, 31 (2020). https://doi.org/10.1186/s12957-020-1809-z.
  4. Lee BY, Hogg EKJ, Below CR, Kononov A, Blanco-Gomez A, Heider F, Xu J, Hutton C, Zhang X, Scheidt T, Beattie K, Lamarca A, McNamara M, Valle JW, Jørgensen C. Heterocellular OSM-OSMR signalling reprograms fibroblasts to promote pancreatic cancer growth and metastasis. Nat Commun. 2021 Dec 17;12(1):7336. doi: 10.1038/s41467-021-27607-8.

 

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