前立腺がんに対する新しい治療法

約8人に1人の男性が、人生のある時点で前立腺がんと診断され、前立腺がんは合衆国の男性におけるがんに関連した死亡のうちで2番目に高い割合を占めています。^1、2 初期の前立腺がんの増殖は、通常アンドロゲン依存性であり、したがってホルモン療法に良好に応答します。

ではなぜ多くの男性が、この広汎性のがんに打ち勝つことができないのでしょうか？去勢抵抗性前立腺がん (CRPC) などの、多くの末期ステージがんの場合アンドロゲン非依存性となり、ホルモン療法に応答しなくなります。これが、生存率を改善するために早期発見が非常に重要である理由です。前立腺特異的抗原 (PSA) を見つける定期的な血液検査が、さらなる診断検査を必要とする男性を選定するために実施されています。

この投稿では、CRPCの現在および新規治療戦略について検討します。

前立腺がんの現在の治療法と今後の方向性

最近、CRPCに対する防衛の第一線は、アンドロゲンの生成を防止するアンドロゲン生合成阻害剤であるアビラテロン、およびアンドロゲン受容体 (AR) アンタゴニストであるエンザルタミドです。しかし、多くのがん細胞はこれらの治療法に対して、最終的に抵抗性になります。 

したがって、進行性前立腺がん患者の予後を改善するには、新しい治療法または併用療法の開発が不可欠です。

遺伝子変異と対象となる変異体

前立腺がんで特定されている幾つかの遺伝子変異が、50%の前立腺がんで見出されているTMPRSS2-ERG融合タンパク質を含め、可能な治療ターゲットになりつつあります。しばしば観察される遺伝子変異には、ERG、TMPRSS2、CHD1、FOXA1、SPOP、およびBRCA1/2が含まれます。

パラフィン包埋ヒト前立腺腺がんの2つの異なる症例を、ERG (A7L1G) Rabbit mAb #97249を用いて免疫組織化学染色で解析しました。

さらに、AR-V7およびARv567のようなAR変異体もまた、多くの興味を引き付け続けています。これらの変異体は、異常なスプライシングを通じ、リガンド結合ドメインを欠失して生じる傾向があり、前立腺がん細胞のアンドロゲン非依存性増殖に貢献します。これは腫瘍細胞に、がんの特徴の一つである、持続した増殖能力を与えます。AR-V7は、CRPCの主なドライバーの一つであり、転移がんおよびCRPCで高度に発現しています。したがって、様々な変異体を生成するスプライシングのイベントの制御を目標とする治療法は、特定の変異体をターゲットとする治療法と同様に探索されています。^3、4

組み合わせによる治療戦略

1つの組み合わせのアプローチとして、免疫療法にエピジェネティックな機構をターゲットにすることを組み合わせ、もう1つのがんの特徴である腫瘍の免疫による破壊の回避能力に対処することがあります。⁵ 患者を免疫療法単独で治療することは、前立腺がんが、T細胞の浸透を欠く傾向がありしたがって免疫的に「不感症」と考えられているため、好ましい治療法ではありません。しかし、EZH2阻害剤は、エンザルタミド治療後に発生するCRPCおよび神経内分泌前立腺がんにおける有望さを示しています。EZH2 は、遺伝子機能を沈黙させるためにクロマチンを制御するメチルトランスフェラーゼ酵素で、CRPCで高度に発現しています。EZH2阻害剤は、STING経路の再活性化により前立腺がんにおける「不感症」のスイッチを反転させ、免疫療法への応答性を高めることが示されています。

オラパリブおよびルカパリブなどのPARP阻害剤は、CRPC患者、特に30%の患者に見出される相同的組み換え修復経路に変異を持つのための個別化医療において、役割を果たす可能性があります。しかしながら、一般的なPARP阻害の有効性については、最終的な結論がまだ導かれていません。^6、7

標準的化学療法である、タキサン類は、アビラテロンまたはエンザルタミドのようなアンドロゲンシグナル伝達阻害剤と組み合わせて用いることができます。一つの研究では、以前にドセタキセルとAR阻害剤で治療された患者を、アンドロゲンシグナル伝達阻害剤とカバジタキセルで治療することで臨床的転帰が改善しました。^8、9

初期の発見段階で有望な治療的アプローチには、

• FOXA1およびERGの発現を増加させるエンハンサー要素への転写因子のアクセスを促進するクロマチンリモデリング複合体であるSWI/SNFの構成因子の破壊があります。
• 2022年2月現在、現在第1A相臨床試験に入りつつある、アンドロゲン受容体の発現を抑制する長いノンコーディングRNAを修復する薬剤も開発されています。
• 最後に、AR阻害剤による治療に対する抵抗性を持たせる機構への攻撃も行われています。前立腺がん細胞は、アンドロゲン受容体と類似性を共有するグルココルチコイド受容体の発現を増大させ、ARシグナル伝達が阻害されたときにそれを補います。¹⁰ グルココルチコイド受容体が阻害されると、腫瘍は第一選択治療オプションへの反応性を回復します。

前立腺がん治療の今後

去勢抵抗性前立腺がんの予後は、良好なものではありません。しかし、新規の併用療法の評価が継続しており、患者の転帰の改善が期待されています。効果的な併用療法の発見のための研究により、去勢抵抗性前立腺がんと闘い、最終的には命を救うための治療法の選択肢が広がります。

参考文献

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2. National Cancer Institute – Prostate Cancer
3. Liu LL, Xie N, Sun S, Plymate S, Mostaghel E, Dong X. Mechanisms of the androgen receptor splicing in prostate cancer cells. Oncogene. 2014;33(24):3140-3150. doi:10.1038/onc.2013.284
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