がん細胞が速く成長するには大量のエネルギーが必要です。そのため代謝経路が異常をきたします。
哺乳類細胞の大部分は、グルコースを燃料として使用します。グルコースは解糖系によって様々な反応を経て代謝され、最終的にピルビン酸になります。正常な酸素濃度下にある通常の細胞では、このピルビン酸の多くはミトコンドリアに入り、そこでクエン酸回路によって酸化されてATPを産生し、細胞にエネルギーを供給しています。
しかし、がん細胞や、増殖性が高い他の細胞においては、解糖系から供給されるこのピルビン酸の多くがミトコンドリアから離れて、Lactate dehydrogenase (LDH/LDHA) の働きによって乳酸を生成します。このプロセスは、通常低酸素状態でみられます。ミトコンドリアを介した解糖プロセスに対し、有酸素下で乳酸が産生される現象を「好気的解糖」または「ワールブルグ効果」と呼びます。がん細胞において、ワールブルグ効果などの代謝の表現型には、PI3K/Akt、mTOR、Erk1/2 MAPK、ULK1 (オートファジー)、p53、HIF1alpha、(低酸素 – 血管新生)、AMPKなどが関与しており、様々なパスウェイ が影響を及ぼします (ページ下部のリンクからパスウェイ 図をご確認いただけます)。
グルタミンはミトコンドリアに入り、グルタミン酸を経てα-ケトグルタル酸 (クレブス回路の中間産物) に変換され、また、リンゴ酸酵素を介した (解糖系とは別口の) ピルビン酸の供給、細胞増殖に必要な細胞構成成分 (核酸や脂肪酸など) の供給に利用されます。
がん細胞は重度にグルタミンに依存しグルタミン自身が細胞増殖を促進し得るようになります。このため、がんの研究においてグルタミン代謝がホットな研究領域になりつつあります。また、解糖系は様々な要因に影響される非常に複雑なプロセスで、多くのパスウェイを解析する必要があります。こちらのリンクからこれらのシグナル伝達に関わる分子をご確認ください。
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がんの特性 (Hallmarks of cancer) はRobert Weinberg博士とDouglas Hanahan博士によって提唱され、Cell誌に発表されたものです1。彼らは、複雑ながんの性質を、より小さな特性に細分化して捉えることを提案しています。今回の記事では「細胞エネルギー代謝の調節解除」と題し、がんの特性の1つに関連する内容を記載しました。本シリーズの他の記事では、今回触れなかった他の特性についても解説します。
1 Hanahan D, Weinberg RA (January 2000). "The Hallmarks of Cancer". Cell. 100 (1): 57– 70. doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9
2 Hanahan D, Weinberg RA (March 2011). "Hallmarks of Cancer: the next generation". Cell. 144 (5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013
