がんの特性：無秩序な複製による不死化

がん細胞は、事前に分化した幹細胞のような表現型に戻ることができるため細胞分割やその他の代謝適応の抑制がなくなり、悪条件下でも生存が可能となります。

このような変化には複数のシグナル伝達経路が関係していますが、無秩序な複製による不死化を可能とする主要なシグナル伝達の2つの構成因子は、Hippoシグナル伝達とWntシグナル伝達です。今回の記事では、このようながん細胞の特性に関与する様々なパスウェイの中からHippoシグナル伝達とWntシグナル伝達にフォーカスします。

Hippoシグナル伝達は進化的に保存された経路で、細胞増殖やアポトーシス、幹細胞の自己複製を制御することで、器官のサイズを調節します。また、Hippo経路の制御不全はがん発生の要因となります。重要な標的の例：

• YAPとTAZは、Hippoシグナル伝達を媒介する重要な分子です。転写のコアクチベーターであるYAPは複数のリン酸化部位を持ち、これらがリン酸化されることで核から細胞質へ移行します。
• Hippo経路のスイッチが切れているときはYAPがリン酸化され、核に転座し、細胞の増殖やアポトーシスに関与する遺伝子の発現を調節するTEADやYAP/TEAD複合体など様々な転写因子に関連しています。

Wnt/β-Cateninシグナル伝達経路も、がんの永続的に複製する能力に貢献する進化的に保存された機構であり、幹細胞の多能性や発生における細胞の運命決定を制御しています。 Wntシグナル伝達はがんに関与する転写制御因子 (TAZなど) の核への蓄積を促進することが示されており、がんの無制限な増殖に寄与すると考えられています。主要な調節因子には以下のようなものがあります。

• β-CateninはWntシグナルの重要なエフェクターであり、初期胚発生、腫瘍形成という脊椎動物の2つの重要な生物学的プロセスに関与します。核に転座することができます。
• LEF1とTCFは、遺伝子上のWnt応答エレメントに結合し、β-Cateninのドッキング部位を形成します。こうして核に移行したβ-Cateninは、Wntシグナル伝達の活性化に応じて標的遺伝子の転写を促進します。

無秩序な複製による不死化に関与するパスウェイやタンパク質についてもっと詳しく知りたい方は、こちらのリンクからパスウェイ図をご確認ください。

• Hippoシグナル伝達
• Wntシグナル伝達

がん研究標的の特性の研究者向けガイドをご覧ください。

がんの特性 (Hallmarks of cancer) はRobert Weinberg博士とDouglas Hanahan博士によって提唱され、Cell誌に発表されたものです¹。彼らは、複雑ながんの性質を、より小さな特性に細分化して捉えることを提案しています。今回の記事では「無秩序な複製による不死化」と題し、がんの特性の1つに関連する内容を記載しました。本シリーズの他の記事では、今回触れなかった他の特性についても解説します。

1. Hanahan D, Weinberg RA (January 2000). "The Hallmarks of Cancer". Cell. 100 (1): 57–70. doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9
2. Hanahan D, Weinberg RA (March 2011). "Hallmarks of Cancer: the next generation". Cell. 144 (5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.

18-CEL-47955